از جمله دلایل خستگی میتوان به موارد زیر اشاره کرد :

1. مصرف مواد مخدر و الکل
2. فعالیت بدنی زیاد
3. پرواز زدگی (اختلال جت لگ زمانی روی می‌دهد که به مکانی با اختلاف زمانی سفر کنید و دچار اختلال در برنامه‌ی خواب شوید.)
4. کم تحرکی
5. بی خوابی
6. داروها مانند آنتی هیستامین‌ها و ضد سرفه‌ها
7. عادات غذایی ناسالم
8. بیماری‌ها

خستگی مداوم، می‌تواند علامتی از یک بیماری و یا عوارض دارویی باشد یا به دنبال سایر اقدامات درمانی ایجاد شود مانند:

1. نارسایی حاد کبد
2. کم خونی (آنمی): خستگی بعد از فعالیت خفیف معمولا اولین علامت آنمی است.
3. اختلالات اضطرابی
4. سندرم خستگی مزمن: نوعی خستگی شدید که تمام بدن را احاطه کرده و فعالیت ذهنی و بدنی و توان فرد را به شدت کاهش می‌دهد. لازم است بدانید این نوع به دلیل کار، اضطراب یا بی خوابی رخ نمی‌دهد و همچنین با استراحت و فعالیت بدنی نیز از بین نمی‌رود.
5. سرطان‌ها
6. التهاب یا عفونت‌های مزمن
7. بیماری انسدادی مزمن ریه (COPD)
8. بیماری‌های مزمن کلیه
9. افسردگی
10. دیابت
11. امفیزما: نوعی بیماری مزمن ریوی است که بافت ریه از بین رفته و کیسه‌های هوایی ریه بیش از اندازه گشاد می‌شوند، در نتیجه به مرور منجر به نارسایی تنفسی می‌شود. همچنین امفیزما غالبا به دنبال استعمال سیگار ایجاد می‌شود.
12. فیبرومیالژیا: نوعی سندرم درد عضلانی اسکلتی مزمن است.
13. کمبود ویتامین D
14. بیماری‌های قلبی
15. پرکاری تیروئید (با افزایش سوخت و ساز بدن ممکن است موجب خستگی شود.)
16. کم کاری تیروئید (کاهش انرژی بدن موجب خستگی نیز می‌شود.)
17. بیماری التهابی روده (IBD)
18. داروها و اقدامات درمانی: مانند شیمی درمانی، اشعه درمانی، مسکن‌ها، داروهای قلبی و داروهای ضد افسردگی
19. مولتیپل اسکلروزیس (MS): ام اس بیماری خود ایمنی است، که در اثر حمله‌ی سیستم ایمنی به غشاء میلینی نورون‌ها رخ می‌دهد. بیمار مبتلا به ام اس با علائمی مانند خستگی و ضعف عضلات، سرگیجه، تاری دید، بی اختیاری ادرار و… مراجعه می‌کنند.
20. چاقی
21. دردهای مداوم جسمی
22. آپنه‌ی خواب: آپنه یا تنگی نفس در خواب یکی از دلایلی است که موجب اختلال در خواب می‌گردد و موجب می‌شود شما مرتبا از خواب بیدار شوید و احساس خستگی کنید.
23. استرس
24. آسیب مغزی به دنبال ضربه